常用抗抑郁药的肝脏安全性：一项回顾性研究 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了武汉市精神卫生中心 王鹏主任及福建医科大学附属第一医院 陈龙飞主任，围绕一项有关抗抑郁药肝损伤风险的研究展开了讨论。
药物性肝损伤（DILI）是全球范围内肝脏受损的第四位原因，也是急性肝衰竭的第二位原因；在美国，药源性肝损伤则是肝功能衰竭的首要原因。另外，肝毒性是上市药物遭撤市，以及处于审查中的新药研发/上市遭中止的首要原因。
任何抗抑郁药理论上均存在肝毒性，然而与其他非精神科药物（如镇痛剂、抗生素、中草药等）及一些心境稳定剂相比，抗抑郁药导致严重肝脏损害或肝衰竭的相对风险低得多，肝毒性主要表现为轻度或一过性的肝酶升高，如ALT低于正常值高限[ULN]的3倍，或ALP小于ULN的2倍，患者往往无需停药。
为进一步明确了抗抑郁药所致肝损伤的临床数据，以便合理指导临床实践，法国比塞特尔公共援助医院Gabriel Perlemuter博士等人开展了一项回顾性研究，共回顾了来自158项研究报告的临床数据，其中包括88例个案报告、38例原创性研究以及32篇综述。该研究发表于权威期刊《美国精神病学杂志》（Am J Psychiatry）。
结果显示：
一、抗抑郁药物所致肝损伤的流行病学
▲ 肝损伤可能出现在服药开始后数天至6个月之间。在大多数病例中，肝损伤为特发及不可预测的，且通常与药物剂量无关。
▲ 服用抗抑郁药的患者中，有0.5%-3%出现无症状的血清ALT（谷丙转氨酶）轻度升高。
▲ 老年人及服用多种药物的患者更容易产生肝毒性。然而，现有证据尚不足以形成有关抗抑郁药相关肝损伤的发生率及严重程度的严谨结论。
二、不同抗抑郁药物导致肝损伤的风险
▲ 肝损伤风险最高的药物：单胺氧化酶抑制剂（MAOI），三环/四环类抗抑郁药、萘法唑酮、安非他酮、度洛西汀及阿戈美拉汀。
▲ 危及生命的药物性肝损伤曾见于以下药物：MAOI、三环/四环类抗抑郁药、文拉法辛、度洛西汀、舍曲林、安非他酮、萘法唑酮、曲唑酮及阿戈美拉汀。
▲ 肝损伤风险则相对较小的药物：艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀和氟伏沙明。其中，艾司西酞普兰、西酞普兰肝脏安全性较高，服药患者肝功能相关指标与安慰剂组无差异（图1）。
（点击看大图）
图1 主要抗抑郁药的肝毒性；DILI =药物引起的肝损伤; FDA=美国食品药物监督管理局; LFT =肝功能测试; LT =肝移植; ULN =正常上限; VBDS =胆管缺失综合征（CS Voican et al,2014）
三、抗抑郁药所致肝损伤的影响因素
一种以上的药物共同靶向同一种细胞色素 P450（CYP450）同工酶可能会增加DLLI的风险。这不仅因为，某些抗抑郁药可以抑制或诱导CYP450酶活性，从而影响抗抑郁药及其代谢物的血清浓度，进而可能增加肝毒性风险；还因为，抗抑郁药之外的其他某些治疗药物，也可以与抗抑郁药竞争相同的CYP450代谢途径。
因此，在抑郁症的治疗过程中，要特别谨慎地联用存在相互作用的药物，避免产生肝损伤。图2汇总展示了可能存在药物-药物相互作用的抗抑郁药。
（点击看大图）
图2 可能存在药物-药物相互作用的抗抑郁药
（CS Voican et al, 2014）
研究者指出，鉴于药物所致肝损伤有时可能是不可逆的，且目前尚无针对药物所致肝损伤的预防方法，因此，早期发现和及时治疗可谓至关重要。
文献索引：Voican C S, Corruble E, Naveau S, et al. Antidepressant-Induced Liver Injury: A Review for Clinicians[J]. American Journal of Psychiatry, 2014, 171(4):404.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本研究关注于抗抑郁药物的肝脏损害问题，通过比较不同抗抑郁药物在治疗期间对肝脏的损害，对当前主流抗抑郁药物的肝损害强度做一个排序，为临床医生的治疗方案选择提供指导。
本研究表明，抗抑郁药物对肝脏的损伤具有不可预测性，和剂量也没有相关性。但这种损伤往往在治疗初期就会有所显现，这就提示着无论患者在治疗前肝功能是否正常，在治疗初期就应该多次复查，一旦发现有肝损害就要及时处理。老年患者是一个对药物耐受较差的群体，应在治疗初期就考虑选用肝损害较小的药物。
随着医学常识的逐渐普及，大众对药物副作用了解越来越多，越来越关注药物对健康的影响，尤其是药物对肝肾的损伤。抑郁症是一种慢性的容易复发的疾病，患者需要长期服用抗抑郁药物以控制症状和防止复发，所以患者更倾向于选择副作用小的药物。反之，副作用小的药物治疗依从性也相对更好。
对比当前主流的抗抑郁药物，发现单胺氧化酶抑制剂、三环四环类抗抑郁药物对肝脏的损伤较大。相对而言，SSRIs类和双通道药物肝损害相对较小，尤其是艾司西酞普兰和西酞普兰肝损害最小，和安慰剂对照无明显差异。这类药物应作为老年抑郁症患者和已经存在肝损伤的患者的治疗首选。
临床上抗抑郁药物的使用是治疗抑郁障碍最重要的治疗方法，而且常常需要较长期使用。本项研究的结果对临床医生在进行抗抑郁症治疗时可能存在的肝损害有重要的警醒作用。了解不同抗抑郁药物可能的肝损害风险及易患人群，有助于临床医生更好地选择抗抑郁药物和监控可能的副作用。
目前尚无针对药物所致肝损伤的预防方法，因此对于使用肝损害风险高的抗抑郁药物和/或肝损害风险高的人群，在使用抗抑郁药物的早期应注意监测肝功能，或尽量选择使用肝损害风险相对较小的抗抑郁药物，如艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀和氟伏沙明。
对于老年人、同时使用多种药物或长期大量饮酒等易发生肝损害的患者，应尽量避免使用肝损害风险高的抗抑郁药物，而选用药物间相互作用少、更小肝损害风险的抗抑郁药物，诸如艾司西酞普兰、西酞普兰等，对CYP450酶影响小，在合并用药的时候相对其他抗抑郁药物更安全，并且尽量选择单药治疗；如果不可避免使用肝损害风险高的抗抑郁药物时，应加强对肝功能的监测，尤其是在刚开始使用后数天至6个月之间。
当已使用抗抑郁药物的患者出现肝功能损害时，首先应排除其他可能造成肝损害的疾病或原因，并且加强对肝功能的定期复查与监测。对于ALT低于正常值高限[ULN]的3倍的轻度肝功能损害，可以适当减少抗抑郁药物使用的种类和剂量或尽量选用对肝损害风险较小的抗抑郁药物。对于严重肝损害的患者，应立即停用原来的抗抑郁药物，并请肝病专科会诊，加强保肝治疗和肝功能监测。
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